病例学习：发热皮疹，SLE用激素之祸--曲霉病？

病例汇报

患者，31岁，男，职业为会计。

基本病史：

发热、皮疹、多关节痛3个月。

最近干咳，院外全血细胞减少，接受抗生素和几天的抗结核治疗。

体格检查：

高热，心动过速，呼吸急促，面色苍白，口腔溃疡，白色念珠菌感染，躯干、腿部出现黄斑丘疹，结膜出血。

CNS检查:清醒,轻度应激，无神经功能缺损。

辅助检查：

入院当日

胸片(图1):

实验室检查：

血常规：HB为9.1 gm%，WBC为2100 cell/mm3。

红细胞沉降率：80mm/h。

外周血涂片：全血细胞减少。

肝功能：GPT 299U/L、ALP 75U/L、LDH 2312U/L。

CRP：24 mg/L。

艾滋病毒、肝炎、梅毒（VDRL）筛查：阴性。

肥大外斐试验：阴性。

结核菌素试验：阴性。

布鲁氏菌凝集试验：阴性。

类风湿因子：阴性。

血液培养：无细菌生长。

尿液培养：无细菌生长。

尿蛋白：3+。

超声心动图：正常。

腹部超声：肝脾肿大。

病情变化1：

第2天

患者出现两次癫痫发作和躁动，进行颅脑MRI(图2)。

治疗开始时，静脉注射甲基泼尼松龙 （methyl prednisolone），随后使用环磷酰胺（cyclophosphamide）、哌拉西林他唑巴坦（ piperacillin tazobactum）、苯妥英（phenytoin）。

继续完善检查：

抗核抗体：1:2550，均匀型，阳性。

抗dS DNA：阳性。

心磷脂抗体：IgG为18.4 GPL U/ml，IgM为8.9 MPL U/ml。

皮肤活检：不连续的弱颗粒状带，强IgM带和血管沉积（blood vessel deposit），提示系统性狼疮。

骨髓检查：具有良好的细胞特性hypercellular，骨髓前体细胞增加，反应性骨髓改变。

病情变化2：

6-13天

患者出现呼吸困难、咳嗽和低氧血症，伴有胸部浸润，HB、WBC、PLT明显下降(图3和图4)。

患者接受G-CSF升细胞、输注血小板、抗生素（美罗培南meropenem，替考拉宁teicoplanin）、口服类固醇治疗。

病情变化3：

第3周：

患者出现左下肢深静脉血栓形成，给予低分子肝素（low molecular weight heparin）治疗。

类固醇诱导的高血糖：给予胰岛素治疗。

口腔念珠菌病：给予静脉注射氟康唑。

病情变化4：patient succumbed to death

经治疗后血液学指标有改善。

持续发热，呼吸困难，咳嗽伴中量咳痰，呼吸急促和不安。

痰细菌培养：仍为阴性。

痰抗酸杆菌涂片：阴性。

支气管镜（bronchoscopy）检查：白色黏液阻塞左主支气管外侧壁和上肺叶尖后段，接触黏膜出血。

痰液和支气管灌洗液真菌培养：接种于葡萄糖琼脂上，28℃孵育，培养出一种生长速度较快的真菌，扁平的，粉状的，蓝绿色菌落，与烟曲霉（Aspergillus fumigatus）一致(图5)

(a) Colony macroscopy of A. fumigatus on Sabourauds dextrose agar after 5 days of incubation at 28 1C. 

(b) Microscopic tease mount morphology of A. fumigatus stained by lactophenol cotton blue—40 × magnification.

支气管刷片细胞学：大量的上皮细胞和急性有分枝、有隔的真菌菌丝，提示曲霉菌病。

给子两性霉素B（Amphotericin B）治疗4d；病情迅速恶化，病人死亡。

最终诊断：

病因诊断：系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematous，SLE)。

多器官功能受损：

血液系统-如全血细胞减少

神经系统-如癫痫发作，中枢神经系统血管炎

肾脏系统-如狼疮肾炎

脉管系统-抗磷脂抗体综合征伴静脉血栓形成

呼吸系统-烟曲霉引起的气管支气管炎。

何为SLE？临床特点？

SLE 是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。

SLE诊疗路径图

2012SLICC的诊断标准

本病例再回顾

大多数SLE患者伴有肺受累;然而严重累及是罕见的。

肺部病变的鉴别诊断为:

胸膜炎(±50%)

急性狼疮性肺炎

肺泡出血

机会性感染

闭塞性细支气管炎

慢性间质性肺炎

肺血管炎

肺栓塞

SLE患者通常暴露于高剂量的皮质类固醇，最终发展成细胞免疫缺陷，增加侵袭性真菌感染的风险。

曲霉病等机会性感染可导致SLE感染性死亡，但由于死前诊断困难或其与活动性狼疮叠加，因此仍未得到充分报道。

曲霉病也被发现是青少年系统性红斑狼疮(juvenile systemic lupus erythematosus，JSLE)发病和死亡的原因。

在一项对1155名患者进行为期15年的研究中，SLE患者侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI) )预后及相关危险因素，发现IFI患者12例，其中曲菌病6例，死亡3例。

在韩国的一项研究中发现，成人呼吸窘迫综合征( Adult Respiratory Distress Syndrome，ARDS)是SLE常见的死前事件，病死率很高。

SLE患者死亡的主要原因是感染，大多数致命感染是由机会性微生物引起的。

在真菌感染中，念珠菌（Candida）是最常见的病原体，其次是诺卡氏菌隐球菌（Nocardia Cryptococcus）和肺孢子虫（Pneumocystis）和曲霉（Aspergillus）。

曲霉菌性气管支气管炎在SLE中很少被描述。

有分隔的，急性的，侵袭肺组织的分枝菌丝，以及曲霉培养阳性，支持侵袭性肺曲霉病的诊断。

由于痰培养和血培养通常为阴性，因此经常延误确诊。

不幸的是，大多数报告的病例都是在死后诊断。

虽然在大多数SLE相关曲霉菌病的病例中，与烟曲霉菌有关，但有一次是由土曲霉菌（ Aspergillus terreus）引起的。

在支气管肺泡灌洗液中检测半乳甘露聚糖有助于确定或排除侵袭性曲菌病的诊断。

其他最近用于诊断的方法有曲霉菌聚合酶链反应(PCR)从体液和血清中估计半乳甘露聚糖。

由于症状和影像学表现被误诊为狼疮肺炎和细菌感染，最常延误诊断，导致预后不良。

早期诊断，通常需要侵入性的程序，如支气管镜、电视辅助胸腔镜手术( video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)肺活检和开放肺活检等

其他最近用于诊断的方法是体液PCR和血清乳甘露聚糖。

目前，伏立康唑（ voriconazole）是侵袭性曲霉菌病的首选治疗方法。

伏立康唑用于SLE患者曲霉菌乳突炎有良好的结果。

卡泊芬净与两性霉素B脂质体或三唑类联合应用也很有前景。

尽管抗真菌治疗的死亡率很高，超过70%。

长期两性霉素B单独或联合氟胞嘧啶或伊曲康唑治疗，可能有助于改善生存。

临床警示

我们强调要加强警惕潜在的病原体，如引起SLE患者感染的曲霉属。

本案独特特征是，一名年轻男性在病程早期，出现复杂的曲霉病。

可能的是，类固醇治疗是最重要的因素，长期粒细胞减少作为诱因。

参考文献：

1.Fulminant antiphospholipid antibody syndrome complicated by Aspergillus tracheobronchitis.Https://doi.org/10.1016/j.mmcr.2012.10.003

2.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南

3.系统性红斑狼疮的诊断与治疗.中华全科医学 2020 年 4 月第 18 卷第 4 期